Мир высоких технологий позволяет создавать новые лекарства быстрее, чем когда-либо прежде. Тем не менее, путь от лаборатории до аптеки все равно занимает годы. Это связано с тем, что доказательство безопасности и эффективности требует множества испытаний и клинических исследований. Именно они гарантируют надежность лекарств, которыми пользуются миллионы людей по всему миру. Разобраться в тонкостях этого процесса помогла Светлана Игоревна Ксенева – д-р мед, наук, главный врач клиники и научный сотрудник лаборатории физиологии, молекулярной и клинической фармакологии НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ.
От библейского поста до «боевого лимона»: истоки клинических исследований
Самый ранний задокументированный опыт, который можно считать прообразом современных клинических исследований, описан в Библии. Царь Нововавилонской империи стремился приобщить знатных иудейских пленников к вавилонской культуре, ради чего распорядился организовать для них особую программу обучения и велел кормить блюдами и вином со своего стола. Однако Даниил и трое его товарищей отказались от такого рациона, несмотря на опасения начальника евнухов, что они ослабеют. Тогда юноша предложил десятидневный эксперимент, в ходе которого все четверо будут есть лишь овощи и пить воду. По итогам оказалось, что участники этого испытания выглядели лучше и крепче тех, кто питался царскими угощениями. Но дело это совсем давнее.
Следующей «остановкой» в истории становится исследование леди Мэри Монтегю, образованной аристократки XVIII века. В 26 лет она заболела натуральной оспой и выздоровела, однако на ее лице остались глубокие рубцы. Поэтому, узнав о практике инокуляции в Османской империи, леди Монтегю решила продвигать профилактические прививки в Англии, где такой метод борьбы с эпидемией был неизвестен. Она даже подвергла процедуре собственную дочь. Но ее инициативу встретили насмешками и открытым презрением: по мнению критиков, такие «варварские» методы были недопустимы в цивилизованной Англии.
Чтобы доказать эффективность метода, леди Монтегю провела рискованный и невозможный с точки зрения современной этики эксперимент на семи приговоренных к смерти заключенных: в обмен на помилование им ввели материал от легко болеющих оспой. Испытуемые перенесли болезнь в мягкой форме и были отпущены на свободу. Несмотря на успех, только через три десятилетия, в 1796 году Эдвард Дженнер подтвердил эффективность вакцинации, открыв путь к полному искоренению натуральной оспы.
Далее стоит детально остановиться на эксперименте, который по праву считается первым в истории медицины клиническим испытанием. В середине XVIII века на морских судах бушевала цинга – страшное заболевание, вызванное недостатком витамина С, которое уносило жизни людей быстрее, чем любое сражение.
Поэтому в мае 1747 года, когда на британском фрегате «Солсбери» спустя около двух месяцев плавания вспыхнула цинга, шотландский военный хирург Джеймс Линд решился на шаг, который навсегда изменил историю медицины. Он отобрал двенадцать заболевших, разделил их на пары и дал каждой группе разные «лечебные добавки»: сидр, раствор серной кислоты, уксус, морскую воду, цитрусовые и смесь из чеснока с сушеным корнем редиса. Уже на шестой день «цитрусовая пара» заметно окрепла, а остальные средства почти не действовали. Это открытие резко сократило смертность от цинги почти до нуля и принесло британскому флоту стратегическое преимущество – недаром позже шутливо говорили, что у Англии появился свой «боевой лимон», который помог ей выиграть больше сражений, чем тысячи пушек.
Подход Линда стал отправной точкой в формировании принципов клинических испытаний, а также доказал, что болезни могут быть вызваны дефицитом жизненно важных веществ, открыв путь к изучению роли и механизмов витаминной недостаточности. Сегодня имя Джеймса Линда вспоминают не только как спасителя моряков, но и как человека, положившего начало новой эпохе медицины. Не случайно во всем мире существует Международный день клинических исследований – и мы отмечаем его 20 мая именно благодаря тому самому эксперименту на фрегате «Солсбери».
Как рождалась доказательная медицина: от единичных наблюдений к глобальным стандартам
Хотя эксперимент Джеймса Линда стал переломным моментом, настоящая архитектура современной доказательной медицины начала выстраиваться значительно позже – в XX веке. В 1963 году в США была разработана система надлежащей производственной практики (GMP) с целью обеспечения безопасности, эффективности и качества лекарственных препаратов. Чуть позже эта система модифицировалась до GxP – комплекса стандартов, регулирующих каждый этап создания лекарства: от доклинической практики до производства.
Источник: https://rusregister.ru/standards/good-practice-gxp/
Одновременно в медицине была разработана единая шкала доказательности, которая группирует препараты и методы лечения по качеству и надежности научных данных. В ее основе лежат разные типы исследований: от самых сильных – крупных мета-анализов и хорошо спланированных рандомизированных клинических испытаний – до самых слабых, основанных лишь на описаниях отдельных клинических случаев и врачебных наблюдений. На базе этих типов формируются категории, по которым врачи оценивают эффективность медицинских вмешательств.
Группа А включает методы диагностики или лечения, в том числе и медикаменты, чья польза подтверждена крупными и устойчивыми исследованиями высокого качества – это «золотой стандарт». Группа B опирается на данные, которые в целом выглядят убедительно, но не столь однородны: это могут быть хорошо выполненные исследования средней мощности или результаты, которые требуют дополнительного подтверждения. Группа C основана на ограниченных или противоречивых данных: исследования есть, но их недостаточно, чтобы быть полностью уверенными в эффективности. Группа D – самая слабая категория, куда входят эмпирические наблюдения, разрозненные клинические случаи или методы, применяемые по традиции, но не подкрепленные научными исследованиями.
Интересно, что фундамент для такой системы заложили вовсе не клиницисты, а статистики. В 1981 году в Канаде сотрудник отдела биостатистики впервые всерьез задался вопросом: можно ли систематизировать знания о лекарствах и научить врачей критически оценивать доступные данные? Этот, казалось бы, простой вопрос стал отправной точкой целой революции. Сегодня огромные порталы, вроде Кохрейновского обзора, систематизируют результаты тысяч исследований и позволяют увидеть: сколько работ было проведено, сколько пациентов участвовали и к какому общему выводу пришли исследователи.
Регуляторные органы по всему миру – FDA в США, ЕМА в Европе, Минздрав и Росздравнадзор в России – базируют свои решения именно на таких данных. И если каких-то сто лет назад фармкомпании могли рекламировать «универсальные настойки от всех недугов», то теперь право заявлять о лечебном эффекте нужно доказать строгими клиническими испытаниями. Этот переход был неизбежным – и возник он не на пустом месте, а после целой череды трагических событий.
Цена поспешности: как ошибки формировали стандарты безопасности
По словам Светланы Ксеневой, «каждый шаг в развитии клинических исследований сопровождался человеческими катастрофами», поэтому здесь стоит вспомнить о двух крупнейших происшествиях ХХ века – сульфаниламидной катастрофе 1937 года и талидомидовой трагедии 1959–1961 годов.
Первая случилась из-за попытки улучшить вкус и форму детского антибактериального средства. Производитель растворил сульфаниламид в диэтиленгликоле – растворителе, о токсичности которого уже существовали отдельные научные публикации, но они были малоизвестны широкой части специалистов. Поэтому лекарство успели назначить десяткам пациентов, прежде чем выяснилось, что оно вызывает острую почечную недостаточность. Погибли более ста человек, большинство – дети. После этого случая законодательно закрепили, что проверяться обязана каждая лекарственная форма – таблетка, сироп, капсула, порошок – независимо от того, проверялось ли само действующее вещество ранее.
Талидомидовая трагедия стала еще более тяжелым напоминанием о цене поспешности. В 1957 году препарат официально появился на рынке в Германии, а спустя год стал доступен в 46 странах на 4 континентах и продавался под 37 различными торговыми наименованиями. Его позиционировали как безопасное средство от бессонницы и судорог, а также как препарат, способный облегчить утреннюю тошноту у беременных. Однако позже выяснилось, что талидомид вызывает тяжелые врожденные пороки развития. В результате его применения дети рождались с тяжелыми патологиями, которые чаще всего затрагивали верхние конечности. Их выраженность сильно различалась: от легких нарушений, таких как недоразвитие большого пальца, до тяжелых форм – например, радиальной дисплазии, когда палец полностью отсутствует. В самых тяжелых случаях встречались фокомелия (сильное укорочение конечностей, когда руки или ноги выглядят как «приросшие» к туловищу) и амелия (полное отсутствие конечности). Страдали и жизненно важные системы организма – сердечно-сосудистая, пищеварительная, репродуктивная и мочевыделительная. Из-за таких тяжелых пороков около 40% детей не доживали до конца первого года жизни. По оценкам разных экспертов, от талидомидовой трагедии пострадали как минимум 10 тыс. детей, а некоторые исследования говорят о числе, достигающем 100 тыс.
Как выяснилось позже, доклинические испытания проводили всего на одном виде животных. Впоследствии были установлены более строгие правила эмбриотоксичности и расширен перечень обязательных модельных систем для тестирования препаратов.
Настоящая «кухня» клинических исследований: как создают лекарство, которое дойдет до аптеки
«Путь от идеи до готового препарата – долгий, дорогой и крайне рискованный. На старте есть лишь мишень (биохимическая, молекулярная, клеточная), на которую потенциально может воздействовать будущий препарат. Далее – тысячи кандидатов, математическое моделирование, иногда применение искусственного интеллекта, бесконечные тесты на культурах тканей. Из 250 потенциальных кандидатов, прошедших доклинические исследования, только 5 дойдут до клинических, только 1 дойдет до регистрации. Это статистика», – говорит Светлана Ксенева.
Чтобы представить масштабы усилий, затрачиваемых на создание новых препаратов, рассмотрим классический алгоритм клинических исследований:
Доклинические исследования занимают 4–5 лет: изучается токсичность, генотоксичность, влияние на поведение и репродуктивную функцию, побочные эффекты, максимально переносимые дозы. Эта работа почти полностью скрыта от глаз пациентов, но именно она защищает людей от повторения ошибок прошлого.
Далее начинаются клинические исследования (обычно занимают несколько лет, иногда могут длиться до 10 лет):
Первая фаза (20-100 чел.) – только безопасность. Участники – здоровые добровольцы. На этом этапе оценивается переносимость, безопасность препарата, а данные сравниваются с данными, полученными в доклинических исследованиях.
Вторая фаза (100-500 чел.) – эффективность и подбор дозировок. Участники – уже пациенты с заболеванием, против которого направлен препарат. Исследование проводит один центр, строго по протоколу.
Третья фаза (1000-3000 чел.) – масштабные испытания на больших популяциях пациентов с сопутствующей патологией в различных регионах и странах. Единая лаборатория, десятки клиник по всему миру. Это самый дорогой и длительный этап. Эти исследования позволяют выявить редкие побочные эффекты и определить долгосрочные последствия приема препарата.
Следующий этап – выдача регистрационного удостоверения (занимает до 2 лет), которое гарантирует безопасность, пользу и даже маркетинговое преимущество препарата перед уже существующими. Например, более удобная форма употребления или улучшенная формула, которая позволяет применять препарат не пять раз в день, а только один. И даже после этого история не заканчивается. Пострегистрационные исследования – фармаконадзор – продолжаются еще годы. Именно так в России в 2019 г. отозван препарат с действующим веществом фенспирид в связи с появлением клинических данных о его негативном влиянии на ритм сердца и возможность спровоцировать фибрилляцию желудочков.
Такой длительный цикл, который в среднем занимает от 10 до 15 лет, необходим для минимизации рисков и подтверждения пользы нового лекарства.
Как чувствуют себя добровольцы?
Клинические исследования невозможны без людей, которые добровольно соглашаются участвовать в испытаниях новых препаратов. Мотивы у всех разные, но в основе почти всегда лежит сочетание рационального и личного. Как рассказал один из здоровых добровольцев, пожелавший остаться анонимным, для многих участие – это прежде всего способ подработки, особенно среди студентов, в том числе и студентов-медиков, которые понимают специфику этого процесса. Однако финансовая сторона для нашего героя была только одним из мотивов: не менее важным оказалось желание получить уникальный опыт и ощущение, что своим участием он вносит небольшой, но реальный вклад в развитие медицины.
Есть и другой, неочевидный бонус – комплексная оценка здоровья. Перед включением в исследование, во время и после него участники проходят целый набор обследований: анализы крови, ЭКГ, флюорографию, осмотр у терапевта. В обычной жизни врачей с целью профилактики посещают далеко не все, поэтому такой «чекап» становится ценным бонусом.
Страхи, по словам добровольца, ушли еще до первого исследования – после того как он внимательно изучил тему и убедился в уровне безопасности. «Зачастую доза препарата крайне мала. К тому же, на протяжении всего исследования ты находишься под наблюдением медиков, которые в случае чего незамедлительно отреагируют», – отмечает он. За все время участия нашего героя в клинических исследованиях он лишь раз видел ситуацию, потребовавшую вмешательства врачей: «Молодой парень потерял сознание от вида крови при установке катетера. Поэтому я считаю, что участвовать стоит только тогда, когда полностью уверен и спокоен относительно процедур. Но для здорового человека серьезных препятствий обычно нет».
Отношение близких, по словам добровольца, оказалось разным. Семья восприняла участие спокойно, хотя среди представителей старшего поколения все еще сильны стереотипы об опасности участия в исследованиях. Друзья, напротив, заинтересовались и позже сами подали заявки на участие.
Современные достижения и технологии
Современные технологии существенно облегчают жизнь разработчиков лекарств. Сегодня используются компьютерные симуляции, искусственный интеллект и мощные базы данных для анализа результатов исследований.
На российском рынке появляется много серьезных игроков, которые делают оригинальные препараты, успешно проводят по ним вторые и третьи фазы клинических исследований, что качественно влияет на жизнь людей. Одним из последних достижений является использование генотерапии. Для пациентов с тяжелыми заболеваниями, особенно когда стандартные методы лечения исчерпаны, клинические исследования III фазы — это шанс получить потенциально более эффективную терапию будущего уже сегодня, под тщательным медицинским контролем.
Однако самая главная составляющая успеха остается неизменной – качественные клинические исследования, подтверждающие безопасность и эффективность препаратов.
В НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ проводятся клинические исследования всех фаз. Сотрудники центра отмечают, что работа над протоколами требует большого числа согласований и соблюдения строгих этических норм. Как подчеркивает Светлана Ксенева, эксперты могут задавать множество вопросов и просить дополнительных мер безопасности, а совет этики, утверждающий протокол, нередко выдвигает собственные условия, из-за чего документ приходится полностью перерабатывать.
В клинике института строго следуют правилам надлежащей клинической практики, обеспечивая прозрачность процедур, защиту участников и высокие стандарты проведения исследований, ведь это не только сложный технологический процесс, но и огромная ответственность. Каждый участник этого труда играет важную роль в создании будущих поколений эффективных и безопасных лекарств. Время, потраченное на проверку препаратов, обеспечивает безопасность миллионов пациентов и способствует укреплению общественного доверия к медицине.
Материал подготовлен студенткой Высшей школы журналистики ТГУ Ольгой Журавлевой.